Az elhízás több, mint 200 betegség hátterében áll vagy rosszabbodásában vesz részt, ilyenek például a diabétesz és a magas vérnyomás. Az USA-ban a felnőttek egyharmadát érinti. Jelenleg hat FDA által engedélyezett gyógyszer van forgalomban, melyek hatékonysága egyénenként változó; átlagosan 3-7%-kal képesek a testsúlyt csökkenteni. Mivel egyes betegek olyan mellékhatásokat is tapasztalhatnak alkalmazásuk során, ami a terápia felfüggesztését teszi indokolttá, nagy igény van új elhízás elleni hatóanyagok, eljárások kifejlesztésére.

Az egyik ígéretes új gyógyszer a szetmelanotid, mely egy melanokortin receptor, az MC4R agonistája. A melanokortin jelenlegi ismereteink szerint részt vesz az étkezés, jóllakottság szabályozásában, valamint ettől függetlenül az inzulinelválasztás befolyásolásában is. A kutatás során enyhe mellékhatásokat figyeltek meg: hányinger, fejfájás és ízületi fájdalom volt jellemző.

Az Y5-receptor antagonistája a velneperit, mely a neuropeptid Y kötődését gátolja, ezáltal képes az éhség csökkentésére és a jóllakottság érzetének keltésére. A hatóanyag fejlesztése kudarcba fulladt, miután a fázis II kísérletek során nem tapasztaltak jelentős testsúlycsökkenést, de ennek ellenére az Y5-receptor gátlása figyelemre méltó lehetőséget jelenthet az elhízás mérséklésére.

Klinikai vizsgálatok szerint a zoniszamid és bupropion kombinációja testsúlycsökkenést képes előidézni. A zoniszamid eredetileg egy antiepileptikus hatású gyógyszer, mely a nátriumcsatornák modulálása, a karboanhidráz enzim inhibíciója és a dopamin és szerotonin transzmisszió befolyásolása útján hat. A bupropion egy antidepresszáns, melyet előszeretettel alkalmaznak dohányzásról való leszoktatáshoz is; dopaminerg ágens, melyet étvágycsökkentő hatása miatt az obezitás kezelésével is összefüggésbe hoztak. A hatóanyag-kombináció már a fázis II vizsgálatokat is teljesítette.

Az egyik kannabinoid receptor (CB1) gátlása anorexigén hatással bír, vagyis az étvágy csökkenéséhez vezet. Ezen megfigyelésen alapult a CB1-receptor antagonista/inverz agonista rimonabant kifejlesztése. A hatóanyag azonban 2009-ben visszavonásra került, kedvezőtlen mellékhatásprofiljának köszönhetően. A betegek 10%-nál volt megfigyelhető hangulatzavar és hangulatváltozás, továbbá hányinger, felső légúti megbetegedések, szorongás, inszomnia és egyéb nem kívánt hatások is felléptek. Mindemellett a kannabinoid receptor gátlása fontolóra vehető módja az elhízás kezelésének; jelenleg is zajlanak kutatások új hatóanyagok kifejlesztésére, melyek kevésbé váltanak ki központi idegrendszeri mellékhatásokat.

Összességében elmondható, hogy bár az elhízás gyakori probléma a fejlett országokban, az imént felsorolt hatástani lehetőségek és az intenzív kutatás segítségével a jövőben talán jobban kezelhetővé válik.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29504049/

A cikk szerzője Bor Fanni.

Az inszomnia egy krónikus alvási zavar, mely napközbeni álmossággal, fáradtsággal, irritábilitással és memóriazavarral járhat. Gyakorisága az életkorral nő, nőknél kétszer gyakrabban fordul elő, mint férfiaknál. Az inszomnia összefüggésbe hozható különböző betegségekkel is, növeli az elhízás, kardiovaszkuláris betegségek, depresszió és szorongás kialakulásának valószínűségét. Kezelése során kognitív viselkedésterápia és gyógyszeres terápia kerülhet szóba. Az inszomniában alkalmazott gyógyszerek elsősorban a gamma-aminovajsav receptorának agonistái, ide tartoznak a benzodiazepinek és az úgynevezett Z-szerek. Bár ezek az elsőként választandó szerek, sok képviselőjük rendelkezik nemkívánatos mellékhatásokkal, ilyen például a mozgáskoordinációs zavar.

A lemborexant egy orálisan alkalmazott OXR1 és OXR2 receptor antagonista, amelyet 2019 decemberében engedélyezett az FDA elalvási és átalvási inszomnia kezelésére. Az orexin peptidek – orexin A és B – részt vesznek sokféle pszichológiai folyamatban, kulcsszerepet játszanak az alvás-ébrenléti ciklus regulálásában. Az orexin neuronok ébrenlét során aktívak, míg alvás során inaktívak. Az orexin neurotranszmisszió az OXR1 és OXR2 receptorokon keresztül valósul meg. A hatóanyag hatásosnak bizonyult Alzheimer betegséggel kapcsolatos alvászavar kezelésében is. A lemborexant jól tolerálható gyógyszer, leggyakrabban megfigyelt mellékhatásai aluszékonyság és rémálmok voltak a kísérletek során.

A lemborexant kedvező mellékhatásprofiljának köszönhetően áttörést jelenthet idős inszomniás betegek kezelésében. Hatásmechanizmusának és mellékhatásprofiljának széleskörűbb megismerése további vizsgálatokat tesz szükségessé.

https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-020-01276-1

A cikk szerzője Bor Fanni.

Az akne világszerte több, mint 640 millió embert érint. Kialakulása általában egybeesik a pubertáskori hormonváltozásokkal, de felnőttkorig is fennmaradhat, illetve ekkor is kialakulhat. Túlzott faggyútermelés és hiperkeratinizáció jellemzi, valamint egy baktérium, a Cutibacterium acnes kolonizációja, illetve gyulladás kialakulása is jellemző rá. A jelenlegi elsővonalbeli szerek közé tartozik a benzoil-peroxid, a topikális retinoidok és topikális vagy orális antibiotikumok használata.

Az androgén receptor gátlása hatékony stratégia az akne kezelésében. Néhány orális fogamzásgátló, mint a norgesztimát és a noretindron az FDA által nők számára aknéban engedélyezett szerek. A spironolakton, egy aldoszteron antagonista diuretikum, szintén rendelkezik antiandrogén aktivitással, ezáltal off-label alkalmazása aknéban elfogadott. Mind az orális fogamzásgátlók, mind a spironolakton kontraindikált azonban terhességben, és nem alkalmazható férfi betegek esetében sem.

A topikális clascoterone krém egy új hatóanyag, amely biztató eredményeket mutat férfiak és nők aknéjának kezelésében is. Az in vitro vizsgálatok szerint a vegyület az androgén receptor kompetitív inhibitora, így képes megakadályozni az endogén androgének, például a dihidrotesztoszteron kötődését az androgén receptorhoz. Ennek köszönhetően az androgének hatására aktiválódó gének transzkipciója nem fog bekövetkezni, ezáltal lecsökken a faggyútermelés és a gyulladásos folyamatok aktivációja. A clascoterone az alkalmazás helyén hat, majd gyorsan inaktív vegyületekké metabolizálódik, így a szisztémás mellékhatások elkerülhetőek.

Összességében elmondható, hogy a clascoterone hatékonyságának és kedvező mellékhatásprofiljának köszönhetően az akne kezelésének egyik elsővonalbeli gyógyszerévé válhat. További előnyeinek és esetleges hátrányainak megismeréséhez további vizsgálatok szükségesek.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7177662/

A cikk szerzője Bor Fanni.

A legtöbb emberekre és állatokra veszélyes vírus receptor-mediált endocitózissal jut a sejtekbe. Azok a vírusok, melyek a nukleokapszidot körülvevő lipidmembránnal rendelkeznek, olyan glikoproteineket tartalmaznak, melyek részt vesznek a receptor-felismerésben és a vírus sejtbe hatolásában. A sejten belül a vírusok az endoszómákba kerülnek, ahol a savas pH hatására glikoproteinjeik konformációs változásokon mennek keresztül. A savas pH a vakuoláris proton-ATPáz segítségével generálódik, a kutatások szerint pH grádiens szükséges a vírusok sejten belüli aktiválódásához.

A konkanamicinek a makrolid antibiotikumok közé tartoznak, melyeket a Streptomyces diastatochromogenesből izolálnak, és a vakuoláris ATP-áz inhibitorai. Közülük a legpotensebbnek és legszelektívebbnek a konkanamicin A bizonyult. A konkanamicin A már 5nM-os mennyiségben is hatásosnak bizonyult és 10nM-os koncentrációban teljesen gátolta az influenzavírus fertőzést. A nem fertőzött sejtek kezelése során fény derült rá, hogy nem mutatott toxikus hatásokat még 50nM-os koncentrációban sem. A kutatók azt is vizsgálták, hogy a hatóanyag a fertőzés kialakulása után adagolva mennyire hatékony: 1 órával a vírusfertőzés után beadva már nem mutatott hatékonyságot. Ez arra utal, hogy a konkanamicin A az influenzavírus kezdeti szakaszában jelenthet hatékony terápiát.

A kutatások alapján kijelenthető, hogy a konkanamicin A új fejezetet nyithat az influenzavírus kezelésében, azonban hatásmechanizmusának és mellékhatásprofiljának széleskörű megismerése még várat magára.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8050591/

A cikk szerzője: Bor Fanni.

A kissejtes tüdőrák a tüdőrákos esetek nagyjából 15%-áért felelős, elsődleges kockázati tényezője a dohányzás. A terápiás lehetőségek száma korlátozott: műtéti beavatkozás, kemoterápiás kezelés, illetve radioterápia alkalmazható. Az elsővonalbeli standard kemoterápiás kezelés etopozid vagy irinotekán kombinációja platinavegyületekkel. Ritkábban alkalmazott szer a topotekán, melynek hatékonysága mérsékelt, illetve jelentős hematológiai toxicitással jár együtt. Új kemoterápiás hatóanyag a lurbinektedin, amely az RNS-polimeráz II inhibitora. A kissejtes tüdőrákban az RNS-polimeráz II hiperaktivitása figyelhető meg, amely túlzott transzkripcióhoz vezet a tumoros sejtekben. Leggyakoribb mellékhatásként mieloszuppressziót figyeltek meg a betegeknél.

Az utóbbi időben egyre nagyobb jelentőséget kapott az immunoterápia is. Kissejtes tüdőrák kezelésében elsősorban az ipilimumabot és a PD-1 receptor elleni antitesteket alkalmazzák. Az ipilimumab egy CTLA-4 (citotoxikus T limfocita antigén-4) elleni monoklonális antitest. A CTLA-4 negatív regulátora a T sejt aktivációnak, ezért gátlása antikarcinogén hatású. A PD-L1, mely a PD-1 receptoron hat, szintén gátló ligandja a T sejt aktivációnak. A PD-1 receptor ellen több monoklonális antitestet is kifejlesztettek, ezek közé tartozik az atezolizumab, a pembrolizumab, a nivolumab és a durvalumab.

A poli-ADP-ribóz-polimeráz (PARP) egy enzimcsalád, amely a DNS javításban vesz részt. Túlzott expressziója összefüggésbe hozható a tumoros sejtek rezisztenciájával. Megfigyelték, hogy kissejtes tüdőrákban a PARP enzimek nagyobb mennyiségben fordulnak elő a sejtekben. A veliparib, egy PARP enzim inhibitor, in vitro és in vivo preklinikai vizsgálatokban képes volt a kemoterápiás ágensek illetve a besugárzás hatékonyságának növelésére.

A delta-szerű ligand 3 (DLL3) szintén nagyobb mennyiségben képződik tumoros sejtekben. Az ellene kifejlesztett antitest, a rovalpituzumab tezirin (Rova-T), sejthalált indukál a rendellenesen működő sejtekben.

Az anlotinib egy orálisan adható tirozin multikináz inhibitor, amely tumor angiogenezist és tumor növekedést gátló hatásokkal is rendelkezik. Jelenleg vizsgálják hatékonyságát kissejtes tüdőrákban, szarkómában és kolorektális rákban is.

Köszönhetően annak, hogy az immunológiai és kemoterápiás szerek különböző módon fejtik ki hatásukat kissejtes tüdőrákban, szinergista kombinációjuk előnyös lehet. Összességében elmondható, hogy az újonnan fejlesztett hatóanyagok reménykeltőnek bizonyultak a preklinikai és klinikai vizsgálatok során.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31046803/

A cikk szerzője Bor Fanni.

Amerikai kutatók kifejlesztettek egy új heparán-szulfát molekulát, amely paracetamol – másik nevén acetaminofén – mérgezésben hatásos alternatív kezelési mód lehet. Az oligoszacharid előállításához bioszintetikus enzimeket alkalmaztak, amelyek segítségével a sejten belüli szintézist tudták utánozni. Ezzel a jól kontrollált módszerrel lehetséges strukturálisan homogén heparán-szulfát molekulák előállítása, definiált molekulamérettel és szulfatáltsági fokkal.

Egereken végzett vizsgálat során a kutatócsoport megfigyelte, hogy három órával a paracetamol egyébként halálos dózisának beadása után az új molekula 100%-os túlélést eredményezett. Az új hatóanyag képes a májkárosító jelátviteli utak gátlására, melyek aktiválódása kezeletlenül akut májelégtelenséghez vezetne.  A paracetamol túladagolás során a hepatotoxicitásért egy metabolit felelős, amely a májsejtek nekrózisát idézi elő. Ezen májsejtek egy proteint bocsátanak ki – a HMGB1-et – amely neutrofil gyulladást okoz. Túlzott mennyiségű paracetamol hatására a nagymennyiségű infiltrálódó neutrofil granulociták az egészséges szöveteket károsítják. Az előállított heparán-szulfát a HMGB1 protein által mediált neutrofil infiltrációt gátolja meg.

A jelenleg elfogadott standard terápia paracetamol túladagolás esetén N-acetilcisztein adása, amely antioxidánsként képes a toxikus metabolit semlegesítésére. Azonban az N-acetilcisztein adása rövid időn belül, késedelem nélkül szükséges, mert a sérült májsejteket már nem képes regenerálni. A kutatók szerint az új molekula a túladagolás után hat órával is hatékonyabbnak bizonyult, mint a jelenleg elfogadott terápia, az N-acetilcisztein adása.

A kutatócsoport távlati tervei között szerepel az oligoszacharid szerkezetének optimalizálása, illetve üzleti partner keresése a GMP szintézis és a humán klinikai tesztek megkezdéséhez.

https://www.drugtargetreview.com/news/57622/heparan-sulfate-could-provide-new-treatment-for-acetaminophen-overdose/

A cikk szerzője Bor Fanni.

A migrén az egyik leggyakoribb neurológiai megbetegedés, mely visszatérő, közepes és erős fejfájással jellemezhető, amihez hányinger, hányás, fotofóbia és fonofóbia társul. A betegség patofiziológiája összetett és jelenleg még nem teljesen tisztázott. Korábban a vaszkuláris teória volt elfogadott, melyet napjainkban a trigeminovaszkuláris teória váltott fel. Ennek lényege, hogy a migrénes roham hátterében a központi idegrendszer egyes területei állnak, melyek a trigeminális ganglion aktiválásán keresztül váltanak ki fájdalomérzetet.

A kalcitonin gén-rokon fehérje (CGRP) egy neuropeptid, melynek két izoformája – α és β – található meg. Közülük az α-CGRP-nek tulajdonítanak jelentős szerepet a migrén kialakulásában. Kimutatták, hogy szintje migrénes roham során megemelkedik, valamint migrénes betegek vérében rohammentes állapotban is nagyobb koncentrációban van jelen, mint az egészségesekében. Állatkísérletek feltételezik szerepét a fotofóbia kialakulásában is.

Monoklonális antitestek, melyek célpontja a szabad CGRP (ilyen az erenumab), valamint a CGRP receptorok (fremanezumab és galcanezumab) a migrén preventív kezelésében engedélyezett szerek. A CGRP receptorok antagonistái, az úgynevezett gepantok a migrén akut kezelésére lettek kifejlesztve, ebbe a csoportba tartozik az olcegepant, a telcagepant, a rimegepant, az ubrogepant és az atogepant is. Fázis 2 és 3 klinikai vizsgálatok kimutatták hatékonyságukat a migrén mind akut, mind preventív kezelésében. Figyelemre méltó, hogy hatásosságuk a migrénes rohamok kezelésében elsőként választandó szerekéhez, a triptánokéhoz mérhető, és emellett kedvezőbb mellékhatásprofillal jellemezhetőek. Ennek ellenére egyes gepantok klinikai fejlesztése megakadt. Az olcegepant orális formulájának kifejlesztése nem járt sikerrel, a telcagepant gyakori használata a májenzimek szintjének növekedéséhez vezetett.

A gepantok második generációjának tekinthető ubrogepant és atogepant hatékonysága és biztonságossága továbbra is klinikai vizsgálatok tárgyát képezi. A rimegepant alkalmazását akut migrén kezelésére 2020 februárjában engedélyezte az egyesült államokbeli Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31081399

A cikk szerzője Bor Fanni.

Kutatók kidolgoztak egy új „body-on-chip” technológiát, aminek segítségével a gyógyszerek farmakokinetikája és farmakodinamikája a preklinikai vizsgálatok során modellezhető, állatkísérletek nélkül. Már korábban alkalmaztak emberi szervek működésének modellezésére „organ-on-a-chip” modellt, aminek lényege, hogy az egyes szervek működését szervspecifikus sejtkultúrákon modellezik; a body-on-chip technológia alkalmazása során ezeket a szerveket összekötik. A különböző szervek vaszkuláris kapcsolata, a véráramlás utánzására a kutatók egy tápanyagokat tartalmazó folyadékot alkalmaznak, mely egy pumpa segítségével folyamatosan áramlik. Ez lehetőséget teremt a hatóanyagok farmakokinetikájának és farmakodinamikájának tanulmányozására.

A jelenlegi becslések szerint az összes tesztelt gyógyszer-hatóanyag kevesebb, mint 15 százaléka jut keresztül a klinikai vizsgálatokon és kerül engedélyezésre az FDA által. Kifejleszteni egy gyógyszerhatóanyagot a preklinikai fázistól számos buktatóval jár, ezért kritikus lehet, hogy a hatóanyagok farmakokinetikáját és farmakodinamikáját előzetesen alaposan megismerjük, időt és pénzt spórolva ezáltal. Továbbá az állatkísérleteket övező etikai kérdések arra is ösztönzik a kutatókat, hogy kifejlesszenek olyan módszereket, melyek segítségével a hatóanyagok hatékonysága bizonyítható a klinikai vizsgálatok előtt.

A kutatócsoport 2020 januárjában publikált első cikkében bemutatott egy body-on-chip programot, melyet egy robotizált folyadék transzfer eszköz működtet. Ennek segítségével akár 10 különböző szervből álló rendszer is modellezhető. Előállítottak továbbá egy automatizált eszközt, amely összekapcsolt komponenseket tartalmaz, így funkcionálisan egy emberi body-on-chipnek tekinthető. Létrehoztak egy számítógépes módszert, amely lehetővé tette a modell segítségével nyert információk átalakítását az emberi szervezetre érvényes adatokká. Ez a megközelítés kvantitatívan képes megjósolni a hatóanyagok vérszintjében bekövetkező változásokat, valamint a szerv-specifikus toxicitásait, ezáltal új fejezetet nyithat a gyógyszerkutatásban.

Forrás: https://www.drugtargetreview.com/article/55550/body-on-chip-technology-resolving-current-limitations-in-drug-discovery/

A cikk szerzője Bor Fanni.

Egyre gyakrabban ismernek fel epigenetikai változásokat, főként a DNS metilációjában bekövetkező módosulásokat rákos megbetegedések hátterében. A DNS hipermetilációjának a tumor szupresszor gének inaktivációjában lehet jelentősége, melyeknek az apoptózisban, a sejtciklus regulációjában és a DNS javításban tulajdonítanak fontos szerepet. A hipermetilációt a DNS-metiltranszferáz enzimcsalád tagjai végzik.

A prokain, melyet helyi érzéstelenítőként alkalmaznak, több ráktípus esetében is DNS-metiltranszferáz inhibitor aktivitást mutatott. Kínai kutatók azt vizsgálták, hogy hatásos lehet-e gyomorrák kezelésében, amely az egyik leggyakoribb tumoros megbetegedés a világon. A kísérletek során rákos humán gyomor sejtvonalakat használtak. A prokaint 0,1; 0,5 és 1 mM-os koncentrációban alkalmazták a vizsgálatok folyamán. Igazolni tudták, hogy a prokain képes csökkenteni a DNS metilációs szintjét, azáltal, hogy gátolni képes a DNS-metiltranszferáz enzimek kötődését a génekhez. Ennek eredményeként a tumor szupresszor gének fokozott expresszióját is megfigyelték. Úgy tűnik, hogy új terápiás stratégiát fedeztek fel a gyomorrák ellen.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jcb.26407

A cikk szerzője Bor Fanni.

Kínában az antibiotikumok túlzott és indokolatlan felírása óriási problémát jelent, aminek következtében az antibiotikum rezisztencia egy 2015-ös felmérés szerint nagyon súlyos. Ezért az antibiotikumok racionális használata életbevágóan fontos. A vankomicin világszerte széleskörűen alkalmazott hatóanyag, elsősorban Gram-pozitív baktériumok okozta fertőzések kezelésében, melyek közül is kiemelt jelentőségű a methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA). A vankomicin dózisának beállítása nagy kihívás, mert a vankomicin farmakokinetikáját sok tényező befolyásolja. A mellékhatások, például a nefrotoxicitás minimalizálásának érdekében a hatóanyag terápiás monitorozása szükséges. Mivel a vankomicin 90%-ban a vesén keresztül ürül, a renális klírenszben bekövetkezett változások nagyban befolyásolják a mellékhatások kialakulásának valószínűségét.

Bár létezik néhány egyenlet a vankomicin vérkoncentrációjának predikciójára, ezek nem mindig biztosítanak pontos értékeket, és a hibás értékek félrevezethetik a szakembereket a döntéshozatalban. Egy nemrégiben megjelent új tanulmány viszont megoldást jelenthet a problémára. Egy 42 éves, túlsúlyos, MRSA-val kezelt beteg esetében a vankomicin koncentrációja a vérben a kezelés során jelentősen ingadozott, a terápiás ablak feletti és alatti koncentrációkat is elért. A tanulmány segítségével azonban, melynek lényege az adagolási intervallum megfelelő mértékű változtatása, sikerült az ideális plazmakoncentrációt beállítani. Mivel a tanulmány során a módszert csak néhány betegen tesztelték, további vizsgálatok szükségesek, nagyobb betegpopuláció bevonásával.

https://ejhp.bmj.com/content/early/2019/10/31/ejhpharm-2019-002077

A cikk szerzője Bor Fanni.